Newsletter 25/01/2021 V.2 | ΝΕΟΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ & ΟΙ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΤΟΥΣ

Ο ΕΜΑ εγκρίνει το inclisiran (Leqvio) ως θεραπεία για τη μείωση της LDL χοληστερόλης

Στις 11 Δεκεμβρίου 2020 ανακοινώθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ) η έγκριση του inclisiran (leqvio) για μείωση της LDL-C. Πρόκειται για το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο με τη μορφή συνθετικού μακράς δράσης siRNA (small interfering RNA) που μειώνει την ηπατική παραγωγή της πρωτεΐνης PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). Χορηγείται σε ενέσιμη μορφή 2 φορές το χρόνο γεγονός που αναμένεται να βελτιώσει  τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία.  Ενδείξεις χορήγησης συνιστούν η μη επίτευξη του στόχου της LDL- C σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες 2019 της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (2019 ESC/EAS) σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, 1) παρά τη λήψη στατίνης στη μέγιστη ανεκτή δόση σε συνδυασμό με ή χωρίς επιπρόσθετη υπολιπιδαιμική αγωγή, 2) ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με υπολιπιδαιμικά φάρμακα που δεν ανήκουν στις στατίνες σε ασθενείς που έχουν δυσανεξία στις στατίνες.

Η έγκριση του inclisiran στηρίχθηκε σε μία σειρά τυχαιοποιημένων, κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ, ORION-9, ΟRION-10 και ORION-11 όπου χορηγήθηκε 300 mg inclisiran υποδορίως την 1η, 90η μέρα και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες σε ασθενείς με επίπεδα LDL-C εκτός θεραπευτικού στόχου παρά τη λήψη στατίνης με ή χωρίς εζετιμίμπη. Η μελέτη ORION-9 [Trial to Evaluate the Effect of Inclisiran Treatment on Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) in Subjects With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH)] (N= 456) έδειξε ότι το inclisiran μείωσε σημαντικά την LDL-C κατά 39.7% (95% confidence interval [CI], −43.7 to −35.7) συγκριτικά με το placebo 17 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής σε ασθενείς με κλινικά ή/και γενετικά επιβεβαιωμένη FH. Επιπρόσθετα, οι μελέτες ORION-10 (Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol) (Ν= 1561) και ORION-11 (Inclisiran for Subjects With ASCVD or ASCVD-Risk Equivalents and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol) (Ν= 1617) έδειξαν ότι η χορήγηση του inclisiran επέφερε μείωση της LDL-C κατά  52.3% (95% CI, 48.8 to 55.7) ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρυντική νόσο και κατά 49.9% (95% CI, 46.6 to 53.1) σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρυντική νόσο ή πολλούς παράγοντες  καρδιαγγειακού κινδύνου συγκριτικά με το placebo.

Η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ ORION-4 (Ν=15.000) βρίσκεται σε εξέλιξη και ερευνά την επίδραση της προσθήκης του inclisiran στην ήδη  λαμβανόμενη υπολιπιδαιμική αγωγή στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (ΟΕΜ, ΣΝ, ΑΕΕ, θανατος καρδιακής αιτιολογίας, επείγουσες επεμβάσεις επαναγγείωσης) σε ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Τα αποτελέσματα αναμένεται να ανακοινωθούν σε περίπου 4 έτη.

Oι ανεπιθύμητες ενέργειες της χορήγησης του inclisiran ήταν συγκρίσιμες με αυτές του placebo.

Πηγές: 
1)  Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382(16):1520-30.
2) Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-19.
3) Trial to Evaluate the Effect of Inclisiran Treatment on Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) in Subjects With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH) (ORION-9). ClinicalTrials.gov.
4) Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-10). ClinicalTrials.gov.
5) Inclisiran for Subjects With ASCVD or ASCVD-Risk Equivalents and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-11). ClinicalTrials.gov.
6)www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-eu-approval-leqvio-inclisiran-first-class-sirna-lower-cholesterol-two-doses-year

Εισήγηση επιτροπής του FDA για διευρυμένη ένδειξη του συνδυασμού σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης

Η Συμβουλευτική Επιτροπή του FDA για καρδιαγγειακά και νεφρικά νοσήματα υπερψήφισε την ανάγκη διευρυμένης ένδειξης για τον συνδυασμό σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, η οποία θα μπορούσε να επιτρέψει τη χρήση του ως θεραπεία και για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF), καθώς περίπου 3,25 εκατομμύρια άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν HFpEF, που είναι περίπου το ήμισυ του πληθυσμού με καρδιακή ανεπάρκεια, και για την οποία δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία.

Ωστόσο, τα μέλη της επιτροπής δεν κατέληξαν σε συμφωνία σχετικά με τον τρόπο καθορισμού του πληθυσμού για τον οποίο θα ίσχυε η διευρυμένη ένδειξη.

Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (Entresto) έχει εγκριθεί για θεραπεία ασθενών με ΚΑ με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Η πρόταση για ένδειξη για HFpEF βασίστηκε κυρίως στη μελέτη PARAGON-HF, στην οποία ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν ήταν ανώτερος από τη βαλσαρτάνη για μείωση του συνολικού καρδιαγγειακού θανάτου και της νοσηλείας για ΚΑ στην ομάδα ασθενών με κλάσμα εξώθησης τουλάχιστον 45%. Ωστόσο, από τον συνδυασμό επωφελήθηκαν συγκεκριμένες ομάδες, συμπεριλαμβανομένων των γυναικών και των ασθενών στο χαμηλότερο εύρος του φάσματος του κλάσματος εξώθησης. Επιπλέον, ο συνδυασμός ήταν ανώτερος από τη βαλσαρτάνη σε μια ανάλυση που συνδύαζε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο με επείγουσες επισκέψεις λόγω ΚΑ.

Παρόλο που το πάνελ ειδικών συμφώνησε ότι η ένδειξη θα πρέπει να επεκταθεί ώστε να συμπεριλάβει τους πληθυσμούς που επωφελήθηκαν περισσότερο από το συνδυασμό σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στην PARAGON-HF, ορισμένοι ειδικοί ήθελαν να προσδιοριστεί ένα συγκεκριμένο εύρος για το κλάσμα εξώθησης, διότι έτσι η ένδειξη γίνεται ευκολότερη στην εφαρμογή στην κλινική πρακτική, ενώ άλλοι διαφώνησαν, αναφέροντας την πολυπλοκότητα του φάσματος της ΚΑ και σημειώνοντας ότι το κλάσμα εξώθησης δεν είναι τόσο καθοριστικό για το ποιος θα μπορούσε να επωφεληθεί από το συγκεκριμένο φάρμακο.

Επιπλέον, μεταξύ εκείνων που ήθελαν να οριστεί ένα συγκεκριμένο εύρος κλάσματος εξώθησης, υπήρχε διαφωνία ως προς το ποιο θα ήταν αυτό. Ορισμένοι υποστήριξαν ότι το ανώτατο όριο του κλάσματος εξώθησης πρέπει να είναι 55%, που είναι ο μέσος όρος σε πολλές μελέτες με HFpEF, ενώ άλλοι δήλωσαν ότι πρέπει να είναι το 57%, που ήταν ο μέσος όρος στο PARAGON-HF ή υψηλότερος για να συμπεριλάβει περισσότερες γυναίκες. Μεταξύ εκείνων που δεν πρότειναν την ύπαρξη συγκεκριμένου εύρους υπήρχε διαφωνία σχετικά με την καλύτερη διατύπωση που θα περιγράφει τον πληθυσμό. Ορισμένοι προτιμούσαν τον όρο «ελαφρώς μειωμένο κλάσμα εξώθησης» επειδή η ήπια-μέτρια-σοβαρή διαβάθμιση είναι γνωστή στους κλινικούς ιατρούς, ενώ άλλοι προτιμούσαν το «κλάσμα εξώθησης κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού» επειδή είναι πιο ακριβής χωρίς ωστόσο να χρησιμοποιούνται συγκεκριμένοι αριθμοί.

Στο ενημερωτικό έγγραφο, το προσωπικό του FDA δήλωσε επίσης ότι: «Παρόλο που υπάρχουν διαφορές στην παθοφυσιολογία και την επιδημιολογία των ασθενών με ΚΑ και διατηρημένο ή ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης, τα όρια του κλάσματος εξωθήσεως που χωρίζουν τους δύο πληθυσμούς ασθενών δεν είναι καλά καθορισμένα. Είναι πιθανό ότι υπάρχει κάποια αλληλεπικάλυψη στην παθοφυσιολογία μεταξύ ασθενών με κλάσμα εξώθησης <40% και ≥45% που αξιολογήθηκαν σε PARADIGM και PARAGON-HF, αντίστοιχα. Στην PARAGON-HF, η σχέση του σχετικού κινδύνου με το κλάσμα εξώθησης ως συνεχή μεταβλητή δείχνει ότι οι ασθενείς στο χαμηλότερο εύρος του κλάσματος εξωθήσεως ωφελούνται περισσότερο με το συγκεκριμένο σκεύασμα.»

Πηγές: 

1) https://www.healio.com/news/cardiology/20201215/fda-panel-supports-expanded-indication-for-sacubitrilvalsartan-in-some-with-hfpef?utm_source=selligent&utm_medium=email&utm_campaign=news&m_bt=1975047319084

2) McMurray JJV, et al. N Engl J Med. 2014;doi:10.1056/NEJMoa1409077.
3) Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019;doi:10.1056/NEJMoa1908655.

Εισήγηση επιτροπής του FDA για ένδειξη χορήγησης σπειρονολακτόνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης 

Η Συμβουλευτική Επιτροπή του FDA για καρδιαγγειακά και νεφρικά νοσήματα ψήφισε 8 προς 4 (με μία αποχή) υπέρ της ένδειξης χορήγησης της σπειρονολακτόνης για τη μείωση της νοσηλείας HF σε ορισμένους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF).

Η επιτροπή πρότεινε να ενδείκνυται η σπειρονολακτόνη για ΚΑ με μετρίου βαθμού ή ελαφρώς μειωμένο κλάσμα εξώθησης, ένα εύρος που ξεκινά από 40% έως 45% και φτάνει το 55% έως 57%.

Η σπειρονολακτόνη είναι ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα της αλδοστερόνης που ενδείκνυται σήμερα για τη θεραπεία της ΚΑ με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF). Προς το παρόν δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα για τη θεραπεία του HFpEF, αν και στις 15 Δεκεμβρίου, η επιτροπή συνέστησε να επεκταθεί η ένδειξη του συνδυασμού σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (Entresto) ώστε να συμπεριλάβει ασθενείς με HFpEF στο χαμηλότερο εύρος κλάσματος εξώθησης, παρόμοια με το εύρος που προτείνεται για τη σπειρονολακτόνη.

Η αρχική ένδειξη για τη σπειρονολακτόνη βασίστηκε στα ευρήματα της δοκιμής RALES (https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199909023411001?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed) που έδειξε ότι οι ασθενείς με HFrEF που έλαβαν σπειρονολακτόνη εμφάνισαν χαμηλότερο σχετικό κίνδυνο θανάτου (RR = 0,7, 95% CI, 0,6-0,82, P <0,001) και νοσηλείας για ΚΑ (RR = 0,65, 95% CI, 0,54-0,77, P <0,001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή TOPCAT προσπάθησε να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε έναν πληθυσμό ασθενών με HFpEF. Στην TOPCAT, η θεραπεία με σπειρονολακτόνη δεν βελτίωσε σημαντικά την καρδιαγγειακή θνητότητα, τα επεισόδια καρδιακής ανακοπής ή τη νοσηλεία για ΚΑ μεταξύ ασθενών με HFpEF. Σε μέσο όρο παρακολούθησης 3,3 ετών, ο καρδιαγγειακός θάνατος, η νοσηλεία για ΚΑ ή τα επεισόδια καρδιακής ανακοπής συνέβησαν στο 18,6% των συμμετεχόντων στην ομάδα σπιρονολακτόνης και στο 20,4% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (HR = 0,89, 95% CI, 0,77-1,04).

Ωστόσο, μια post hoc ανάλυση που αξιολόγησε τα αποτελέσματα της σπειρονολακτόνης ανά γεωγραφική περιοχή έδειξε ότι οι ασθενείς από τις ΗΠΑ, την Αργεντινή, τη Βραζιλία και τον Καναδά παρουσίασαν καλύτερα αποτελέσματα (χρόνος έως τον καρδιαγγειακό θάνατο, επεισόδιο καρδιακής ανακοπής ή νοσηλεία για ΚΑ) με τη σπειρονολακτόνη σε σύγκριση με εκείνους από τη Δημοκρατία της Γεωργίας και τη Ρωσία. Επιπλέον, το 31% των συμμετεχόντων στην Αμερική εμφάνισαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο (12,6 συμβάντα ανά 100 ασθενείς-έτη) σε σύγκριση με το 8,4% των συμμετεχόντων στη Ρωσία και τη Γεωργία (2,3 συμβάντα ανά 100 ασθενείς-έτη).

«Αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν την άποψη ότι τα δεδομένα της μελέτης από την Αμερική είναι πιο πιθανό να είναι προγνωστικά για τις πραγματικές επιδράσεις της σπειρονολακτόνης στα αποτελέσματα των Αμερικανών ασθενών με HFpEF», σύμφωνα με την αναφορά του FDA.

Πηγή: 

1) https://www.healio.com/news/cardiology/20201216/fda-advisory-panel-endorses-spironolactone-for-hf-hospitalization-reduction-in-hfpef?utm_source=selligent&utm_medium=email&utm_campaign=news&m_bt=1975047319084